Название острова происходит от имени Закинфа, сына царя Фригии Дардана. Затем, согласно мифологии, остров был завоеван Аркисиосом, дедом Одиссея. Согласно Гомеру, жители Закинфа участвовали в походе на Трою под предводительством Одиссея, вместе с жителями Итаки.
Во время греко-персидских войн Закинф держался нейтралитета, и подобным образом в римский период ему была предоставлена автономия.
В византийский период остров дважды подвергся налету пиратов и вандалов.
В 1185 году остров был захвачен норманнами из Сицилии и оставался под их контролем до 1479 года, перейдя затем в руки венецианцев. Венецианцам очень нравился остров, и они прозвали его «цветком Леванта».
В длительных войнах Османской империи с Венецианской республикой (XV—XVIII вв.) за владение Ионическим архипелагом активное участие принимали уроженцы острова.
Господство Венеции было прервано республиканской Францией по Кампо-Формийскому мирному договору 1797 года, а затем в 1798 году французы были выбиты в ходе похода адмирала Ушакова.
При поддержке Ушакова было создано греческое государство Семи островов, которое просуществовало с 1800 по 1809 годы. Согласно Тильзитскому миру французы возвратились на острова.
По окончании Наполеоновских войн в 1813 году острова под названием «Ионическая республика» становятся британским протекторатом.
В 1864 году англичане, под давлением островитян, были вынуждены передать острова, включая Закинф, возрожденному к тому времени в ходе освободительной войны1821—1829 годов греческому государству.
В 1953 году остров сильно пострадал от землетрясения